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感冒病毒完全消灭癌细胞,神奇疗法离我们有多远?

作者:来源: 2019-07-11 17:27

撰文:杨心舟最近,“感冒病毒要攻克所有癌症”的消息受到广泛关注。这条消息源自《临床癌症研究》期刊的一项新发现。这项研究确实利用感冒病毒'...

撰文:杨心舟

最近,“感冒病毒要攻克所有癌症”的消息受到广泛关注。这条消息源自《临床癌症研究》期刊的一项新发现。这项研究确实利用感冒病毒消灭了1名膀胱癌患者体内全部的癌细胞,但这并不意味着感冒病毒成为了所有癌症的克星。其实,该病毒背后还有着一个特殊的名字——溶瘤病毒。基于这类溶瘤病毒的疗法已发展多年,目前大多数仍处于临床试验。溶瘤疗法让人类看到了攻克癌症的希望,不过,现在我们仍需耐心等待破晓的那一刻。

最近发表在《临床癌症研究》上的研究,再次展示了自然界的相互克制:被视为最棘手、消灭不尽的癌细胞,在一种会引起感冒的病毒攻势下迅速被消灭,并且不会卷土重来。在临床试验中,15名非肌层浸润性膀胱癌(NMIBC)患者接受CVA21病毒干预治疗后,所有患者体内的癌细胞都处于持续被消灭的状态,而一名病患体内甚至检测不到任何癌细胞了。

以毒攻毒消灭癌症

非肌层浸润性膀胱癌(NMIBC)是最常见的膀胱癌类型。目前,医学上针对NMIBC的主要治疗手段有两种,经尿道膀胱切除术和卡介苗联合免疫疗法,前者肿瘤复发率在50%~70%,并且在术后2~5年内肿瘤增长率会保持在20%左右。后者由于是活菌疫苗,在三分之一的NMIBC病人中会产生严重副作用。

但《临床癌症研究》上的最新研究将CVA21病毒引入了NMIBC治疗中,CVA21是柯萨奇病毒(coxsackievirus)的一种亚型,而柯萨奇病毒属于最常见和广泛分布的一种人类病原体——肠病毒家族。该家族中大部分病毒都是通过粪口途径进行传播、感染,病人往往会伴有咳嗽、鼻塞、发热等感冒症状,严重的还可能会引起病毒性脑炎。

显微镜下的柯萨奇病毒。图片来源:Wikipedia

CVA21主要是通过结合细胞的某些蛋白发挥作用,其中最关键的也就是细胞内粘连分子-1(ICAM-1)和衰变加速因子(DAF),而恰巧这两种分子都会在某些类型的癌细胞表面大量表达。因此,CVA21可以通过识别这两种分子,选择性地进入癌细胞内复制,最终破坏癌细胞释放出大量子代病毒。CVA21会反复执行这个过程,直到癌细胞都被消灭干净为止。而癌细胞在死亡过程中,释放的大量蛋白也会激起强烈的免疫反应,促使免疫细胞的聚集,加速肿瘤的死亡。可以说,用病毒来攻击癌细胞是一举两得的事情。

英国萨里大学的Hardev S. Pandha在去年的研究中已经发现,在低剂量的化疗药物mitomycin C条件下,可以调节膀胱癌细胞表面ICAM-1的表达量,从而让它们对CVA21产生易感性。之后在加入CVA21的情况下,会引起持久性的免疫反应,使癌细胞死于免疫系统和病毒的联合攻势下。

时隔一年,Pandha将这项研究提上了临床试验,他选取了15名被诊断为NMIBC的患者,并在他们手术前一个星期用导管往膀胱中灌注了CVA21。在手术后,Pandha取下了患者的肿瘤组织块进行观察,他发现病毒只会聚集在癌细胞中,并且完全不会与周围正常的组织相接触。这些聚集在癌细胞中的病毒会不断复制,最终破坏癌细胞释放出大量子代病毒。

在病理切片中,病毒只会聚集在癌细胞(tumor)中,而正常上皮组织(normal)中则没有病毒。

在长期观察中,Pandha持续地在患者尿液中检测到了大量脱落的死亡癌细胞,这说明一旦这种病毒盯上了癌细胞,会持续将它们赶尽杀绝。此外,他们还发现一旦CVA21进入了患者膀胱,免疫细胞马上也跟着进入了这块区域,引起了“免疫热潮”,也就是说肿瘤会更容易地被免疫细胞识别和攻击。

无论是CVA21单独使用,还是和mitomycin C联用都展现出了良好的效果,并且不会有任何副作用。有几名患者可能因为导管介入,引起了局部的炎症反应,但这一点小伤与消灭癌细胞相比基本可以忽略不计了。

Pandha在看到该结果之后也是信心大增,“CVA21疗法对于膀胱癌研究来说,可能是革命性的进展,”他指出所有接受CVA21干预的病人的肿瘤负担全都下降,并且其中1名病人仅仅在接受治疗一周后,就已经完全找不到肿瘤的迹象。值得注意的是,Pandha仅指的是CVA21和膀胱癌之间的联系,并没有指代感冒病毒和所有癌症。

仍待发展的潜力技术

溶瘤病毒疗法是近些年来科学家发现的一种新型肿瘤治疗手段,这些病毒对肿瘤有特异性的选择杀伤性,并且也会引起抗肿瘤的免疫反应,因此通过特定的基因改造就能够用于癌症治疗。许多制药公司也在研制各类型的工具病毒,包括疱疹病毒、痘病毒、腺病毒等,这些病毒通过改造后会降低原有的致病性,但是会格外青睐于攻击肿瘤,最终导致肿瘤细胞溶解而亡,这也是它们被统称为溶瘤病毒的原因。

也正是这篇论文的出现,这几日有消息认为“感冒病毒可以解救所有的癌症患者”,这一表述属于非常片面的说法。因为并不是所有溶瘤病毒都是感冒病毒,有些病毒在改造前的感染危害性甚至不亚于癌症。即使是论文中的柯萨奇病毒,其还能引起病毒性脑炎和手足口病等严重疾病。

另外,目前全球只有为数不多的溶瘤病毒药物获批上市,比如T-vec在2015年被FDA批准用于首次手术后的复发黑色素瘤患者;Rigvir在拉脱维亚获批治疗多种癌症,主要是黑色素瘤;而安柯瑞(重组人5型腺病毒注射液)在我国获批用于治疗原发灶、临床晚期、复发的头颈部肿瘤。

Amgen公司生产的T-Vec算是机制比较清晰的溶瘤病毒药物。图片来源:Amgen

而新论文使用的CVA21,在制药界又被称作Cavatak。其许多产品仍处于I期或II期临床试验中,不过根据其他研究的数据,Cavatak同样在临床试验的黑色素瘤病人中有良好的效果。并且在与PD-1抑制剂联用的情况下,对非小细胞肺癌,前列腺癌同样有效,这些临床试验都展现了溶瘤病毒的广大应用前景。

天然克制的存在

目前,科学家对溶瘤病毒为什么只热衷于寄生癌细胞还并不完全清楚,但推测与癌细胞特殊的生存机制分不开。在正常细胞中,会有一套完整的信号通路来监测是否有病原体入侵,并且会激发相对应的免疫反应来杀灭被感染的细胞,防止病毒或细菌进一步传播。

癌细胞和免疫系统是势不两立的存在,癌细胞总是会想尽办法改变基因表达,避开免疫系统的追捕,这让它们得以疯狂地复制,生长。但自然界似乎没有无敌的存在,病毒也非常惧怕免疫系统,一旦癌细胞帮它们赶走了免疫系统,病毒就可以长驱直入了。不过,目前可以说溶瘤病毒占据癌细胞的机制并不完全清楚,而具体机制往往是推动疗法发展的重要制约因素,因为药物往往需要针对精确的靶点才能发挥作用。这一点上溶瘤病毒疗法还有一段路要走。

发表在《自然》上的一篇评论文章指出,溶瘤病毒疗法仍然需要非常谨慎对待。尤其是危险性较高的病毒需要有严格的生化防控措施,并且许多有免疫缺陷的癌症病人,并不适合溶瘤病毒疗法。因为,溶瘤病毒本质上还是需要依赖引起免疫反应来实现杀癌效果的,这也是其和一些免疫疗法联用会更有效的原因。

就像Pandha说的,“CVA21走向实际应用还需要很多临床试验支撑,这也是我们下一步致力于完成的。”当然,溶瘤疗法也使我们看到了攻克癌症的希望,不过,现在我们仍需耐心等待破晓的那一刻。

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